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全文首发∣2018AGA指南:急性胰腺炎的初期管理

时间:2018-03-08 11:02 来源:未知 作者:admin666

本文阐述了美国胃肠病协会(American Gastroenterological Association,AGA)关于急性胰腺炎的初期处理的官方建议。由AGA临床实践指南委员会制定,并由其管理委员会批准。另附一份技术评论,是对提出这些建议的临床循证医学证据的汇编。


胰腺的炎症状态,可能会导致局部损伤,全身炎症反应综合征和器官衰竭。急性胰腺炎在全球都是一种常见的消化系统疾病,发病率高,给患者带来巨大痛苦,消耗大量医疗资源。在美国,急性胰腺炎是因胃肠道疾病住院的主要原因:每年有超过275,000例患者住院,每年粗略总费用超过26亿美元。发病率为每10万人5~30例,且有证据表明发病率逐年增加。病例总体死亡率大约5%,重症患者死亡率预计会更高。急性胰腺炎患者常常会出现腹痛、恶心、呕吐,影响生活质量。最常见的病因主要是胆石症和酒精,占80%;其他还有一些相对少见的原因,包括药物反应、胰腺囊实性恶性肿瘤以及高甘油三酯血症。


急性胰腺炎的诊断须符合下列指标中的至少两项:典型腹痛;符合胰腺炎的生化证据(血清淀粉酶或脂肪酶升高超过正常上限的3倍);和/或影像学断层扫描提示有胰腺炎的表现。急性胰腺炎的表现与临床分型有关,在亚特兰大分类标准近期修订版本中,将其分为轻型、中度重症及重症三种。大多数(约80%)都属于轻型急性胰腺炎,只有胰腺间质水肿,没有局部或全身并发症。中度重症胰腺炎的特点是有一过性(<48h)的局部或全身并发症或脏器功能障碍,重症急性胰腺炎则有持续性脏器功能障碍。坏死性胰腺炎的特征是胰腺实质和/或胰周组织坏死,多见于中度重症和重症急性胰腺炎。疾病的严重程度考虑到了本指南的部分推荐建议。急性胰腺炎分为两个可重叠的期:初期和后期。初期多发生在病程的前两周,随后进入后期病程,可长达数周甚至数月。


本指南主要讨论针对急性胰腺炎初期(入院后48~72h内)的处理。我们关注急性胰腺炎的初期处理,是因为这一阶段的处理决策将影响疾病的进程以及住院时间。一百年来,对急性胰腺的处理进展缓慢。但,新出现的证据对长期以来形成的急性胰腺炎处理方法产生了质疑,包括使用抗生素的益处,营养支持的时机与方式、ERCP或胆囊切除手术的应用及时机。因此,我们才尝试评估所有涉及这些以及其他胰腺炎处理疑问的证据。


本文主要聚焦于急性胰腺炎初期的治疗,对于一些后期的并发症(如胰周液体积聚)的处理不在本指南讨论范围。本指南重点在处理,所以对胰腺炎诊断的问题,比如利用实验室检查及影像学检查来确诊,也不做讨论。


本指南的制定过程有参考文献介绍。简而言之,AGA在制定临床实践指南时采用了建议分级评估、开发和评价准则(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation,GRADE)方法,以及医学会提出的最佳实践方案。GRADE方法被用于撰写指南的背景信息以及与之相伴的技术评论。阅读技术评论中的相关章节可以加深对本指南的理解。2017年7月18日,指南专家组成员和技术评论作者开会面谈,讨论技术评论的相关发现,随后制定这些建议。虽然证据质量(表1)是决定每个推荐意见强度的关键因素(表2),专家组也考虑了在干预措施、患者的价值观和偏好,以及资源利用之间做出平衡。建议最终汇总成表3。


表1 证据质量分类


表2 推荐强度分类解读


表3 急性胰腺炎初期处理的AGA临床指南推荐总结


推荐1A. 对于急性胰腺炎患者,AGA建议使用目标导向治疗来进行液体处理。推荐强度:有条件;证据质量:极低。


评论:就使用生理盐水还是使用乳酸林格氏液AGA不作推荐。


长久以来,对于急性胰腺炎早期处理,液体复苏预防血容量不足或器官灌注不足已成为核心措施。然而,其证据基础却相对较弱。在技术评论中,共有7项随机对照试验与液体复苏有关,其中有4项主要讨论的是目标导向治疗。目标导向治疗通常被定义为通过特定的临床及实验室指标(如心率、平均动脉压、中心静脉压、尿量、血尿素氮浓度、红细胞压积)来调节静脉输液。它已被证明能降低脓毒血症患者的病死率,后者在生理上与急性胰腺炎相似。与其他治疗相比较,目标导向治疗并没有显著降低病死率,预防胰腺坏死,或减少持续性多器官功能衰竭的发生率。因此,在没有明确的随机对照试验级别的有益证据的情况下,专家组做出了有条件的建议,建议明智地选择目标导向液体治疗或其他方法。但是,专家组也发现过度的液体治疗有害,可能使急性胰腺炎患者出现呼吸系统并发症和腹腔间隔室综合征。由于文献报道结果一致性不足(尤其是缺乏对一过性和持续性器官衰竭差异的区分),RCT量少,结果评估(检测偏倚),以及缺乏盲法对照(性能偏倚),总体证据质量极低。由于缺乏RCT证据,在早期液体复苏最理想的输液速度、量、以及其时间方面,专家组难以在这方面做出具体的建议。


同样由于证据质量低,液体复苏时使用乳酸林格氏液还是生理盐水,专家组难以做出推荐。关注这个问题的两项RCT使用了替代指标来标记严重程度,没有重点关注重要的临床结果,比如器官衰竭、胰腺坏死或病死率。专家组认为当前对这方面正在进行的研究将会在不久的将来对本建议作出修改。


推荐1B. 对于急性胰腺炎患者,AGA建议不要使用羟乙基淀粉(HES)。推荐强度:有条件;证据质量:极低。


技术评论显示很少有专门针对HES用于急性胰腺炎的液体复苏的问题的研究。有两项研究关注了HES的使用,使用HES的患者与不使用者相比,死亡率并没有改善,专家组基于此推荐不使用HES。重要的是,其中一项试验使用HES后多器官衰竭发生率显著增加(比值比:3.86;95%可信区间:1.24-12.04)。其他一些重要的结果,如发生胰腺坏死和/或持续性器官衰竭的情况在这些研究中也没有做评估。急性胰腺炎中得到的这些发现与重症医学领域最近的一些文献结论一致,这些研究也没有发现使用HES液体复苏能使病死率改善。


推荐2.对于预测可能为重症或坏死性胰腺炎的患者,AGA建议不要预防性使用抗生素。推荐强度:有条件;证据质量:低。


技术评论中,有10项RCT关注了可能为重症或坏死性胰腺炎的患者是否应该预防性使用抗生素的问题,研究表明预防性使用抗生素胰腺感染和胰周坏死的风险降低(比值比:0.56;95%可信区间:0.36-0.86)、死亡率有下降趋势(比值比:0.66;95%可信区间:0.42-1.04)。纳入2002年后发表的近期文献的亚组分析显示,胰腺感染和胰周坏死的风险(比值比:0.81;95%可信区间:0.44-1.49)以及死亡率(比值比:0.85;95%可信区间:0.52-1.86)没有差别。同样的,在危重症领域的两项高质量研究中两者也没有差异。考虑到日期距离更近的研究方法学质量更高,专家组在制订本指南时对2002年以后发表的文献更为重视。预防性使用抗生素对于预后没有重要的影响,如:持续的单个或多个器官衰竭,或持续时间不明的单个或多个器官功能不全,以及住院时间。尽管本建议声明是针对重症胰腺炎患者,但需要澄清的是对于较轻的急性胰腺炎患者,预防性使用抗生素同样没有作用。由于方法学的局限性(如:缺乏双盲和精准导致结果有偏倚),证据整体质量等级被评为低级别。


推荐3. 对于没有胆管炎表现的急性胆源性胰腺炎患者,AGA建议不要常规采取急诊ERCP治疗。推荐强度:有条件;证据质量:低。


共有8项RCT关注了急诊ERCP对急性胆源性胰腺炎患者的治疗作用。与保守治疗相比,急诊ERCP对关键结果没有影响,如:病死率和多个器官衰竭;对一些重要结果也没有影响,如:单个器官衰竭(如肺或肾)、胰腺感染和胰周坏死、坏死性胰腺炎的总比例等。在一个将存在胆道梗阻的患者明确排除在外的亚组分析中也发现了类似的结果。专家组也发现在某项研究中证实能使住院时间明显减少,但以此为终点的证据总体来说还是分散的。由于结论的不一致性,证据的非直接性,以及结果的不准确性,证据质量总体分级为低。专家组同样认为已发表文献中,将急性胆管炎(无论是否伴有急性胆源性胰腺炎,这都是明确的ERCP指征)患者排除的做法存在局限性。


推荐4. 对于急性胰腺炎患者,AGA推荐在能耐受的情况下早期经口进食(24h以内),而不是让患者禁食。推荐强度:有条件;证据质量:中。


传统的观点认为治疗胰腺炎需要禁食让肠道休息,以免进一步刺激发炎的胰腺。然而,近期的证据表明恰恰相反,早期饮食对患者有益。维持肠内营养被认为有助于保护肠粘膜屏障以及减少菌群移位,从而降低了发生感染性胰周坏死以及其他严重并发症的风险。


比较研究早期和延迟进食的11项RCT结果汇总分析,没有发现病死率差异。但,延迟组与早期组相比,胰腺坏死需要干预的风险增加了2.5倍(比值比:2.47;95%可信区间:1.41~4.35),同时观察到感染性胰周坏死(比值比:2.69;95%可信区间:0.80~3.60)、多器官衰竭(比值比:2.00;95%可信区间:0.49~8.22)、总体坏死性胰腺炎(比值比:1.84;95%可信区间:0.88~3.86)的发生率增加。基于这些研究,AGA推荐在能耐受情况下早期经口进食(通常在24h内),而不是让患者禁食。尽管技术评论中并没有对特定的饮食类型作界定,但采用低脂,或正常脂含量,软食或普食都有成功案例,提示我们并不一定需要从流质饮食开始。专家组也发现,由于疼痛、呕吐、肠梗阻等原因,并不是所有的急性胰腺炎患者都能成功开始早期进食,某些可能需要延迟到24小时以后。此外,部分患者无法耐受经口饮食,需放置肠道营养管进行营养支持(详见推荐5)。无论如何,对于急性胰腺炎患者,我们应避免既往的常规或经验性禁食治疗,尝试经口进食。这是一条由中度质量证据支持的强烈推荐的建议。


推荐5. 对于无法经口进食的急性胰腺炎患者,AGA推荐肠内营养而不是肠外营养。推荐强度:强;证据质量:中。


技术评论中有12项RCT对急性胰腺炎患者采用肠外营养(全肠外营养)和肠内营养(经口或经肠道营养管)进行了比较。有明确的证据表明肠内营养优于全肠外营养,感染性胰周坏死(比值比:0.28;95%可信区间:0.15~0.51)、单器官衰竭(比值比:0.25;95%可信区间:0.10~0.62)、多器官衰竭(比值比:0.41;95%可信区间:0.27~0.63)的风险均降低。基于这些中级质量证据,以及不必要地使用肠内营养可能带来的损害,AGA作出此条强烈推荐。


推荐6. 对于预测可能为重症或坏死性胰腺炎,需要肠道置管营养支持的患者,AGA建议使用鼻胃管或者鼻肠管。推荐强度:有条件;证据质量:低。


技术评论中有3项RCT研究了急性胰腺炎患者通过鼻胃管及鼻肠管(包括鼻十二指肠或鼻空肠)营养支持的差异。研究并未发现两者间病死率存在差异(比值比:1.01;95%可信区间:0.44~2.30),但是由于RCT数量较少、盲法导致性能偏倚风险较高,以及结果评估的问题导致检测偏倚风险较高等方法学问题,证据质量较低。研究对这两种方法的安全性,包括误吸的风险,关注也不够。专家组也认可关于误吸风险的顾虑也可能会使医务人员放弃给重症胰腺炎患者使用鼻胃管喂养。


推荐7. 对于急性胆源性胰腺炎患者,AGA推荐在首次住院时就完成胆囊切除,而不是在出院后。推荐强度:强;证据质量:中。


胆囊切除有助于防止胆源性胰腺炎再次发作。然而,胆囊切除的时机选择仍存在较多争议。建议早期干预者的主要理由是胆源性胰腺炎患者未行胆囊切除即出院,将面临较高的再次发作胆管炎或胰腺炎的风险。而建议延迟手术者的观点是待胰腺炎好转后再手术治疗,将会更加安全,手术结果也会更好。


一项证据等级为中级的RCT发现,怀疑胆源性胰腺炎的患者在首次住院期间就完成胆囊切除手术,能显著降低病死率及结石相关并发症(比值比:0.24;95%可信区间0.09~0.61),降低胰腺炎复发再入院率(比值比:0.25;95%可信区间:0.07~0.90),以及胰腺胆道相关并发症发生率(比值比:0.24;95%可信区间:0.09~0.61)。从腹腔镜中转开放比率和操作难度上来看,早期行胆囊切除以及延迟行胆囊切除两者间并无差异。基于这些证据的质量,以及在此类患者中早期手术相比延迟手术可能存在的优势,AGA提出这条强烈推荐的建议。


推荐8. 对于急性酒精性胰腺炎患者,AGA推荐入院期间进行简单的饮酒干预。推荐强度:强;证据质量:中。


技术评论显示仅有少量的RCT研究酒精性胰腺炎相关问题。AGA做出这条强烈推荐是基于下述研究。一项RCT研究了饮酒干预对胰腺炎反复发作的作用,研究对象是第一次发作有明确的饮酒史并且排除了其他可能原因的酒精性胰腺炎患者,随机分为两组,一组患者在胃肠病门诊接受治疗,每6个月干预一次,持续两年;另一组在首次住院时进行一次饮酒干预。结果显示虽然没有统计学差异,但总的再入院率有明显降低趋势,如再次发作,反复发作,或2次以上的反复发作。支持这一推荐的第二个重要证据来源,是一篇关于初级保健人群饮酒干预策略的Cochrane分析(21项RCT,共7286例病例),虽然这并非是专门针对急性胰腺炎患者进行的研究。研究显示,个体经过简单的干预后,与对照组相比,酒精摄入减少(均数差:-41g/周;95%可信区间:-57~-25g/wk),尽管结果存在显著的异质性。延长干预与短期干预相比,酒精摄入并没有更明显的减少。另外,还有一项后续的meta分析得出了类似的结论,该meta分析对初级保健中简单干预的有效性,和对有效性和功效试验的区别进行了研究,结果显示简单干预的受试者酒精摄入减少,有效性和功效试验在效应量上没有显著差异。鉴于证据的非直接性、盲法缺陷导致偏倚的风险,以及结果的非精确性,本条推荐的总体证据质量分级为中级。


此份针对急性胰腺炎初期处理的临床实践指南是按照GRADE框架制定的,并遵循了医学会所颁发的制定可信赖临床指南的标准。指南目的是减少临床工作中的差异,为急性胰腺炎患者提供高质量、高价值的医疗服务。现有证据支持:目标导向液体复苏,早期经口饮食,肠内营养优于肠外营养,适用于所有急性胰腺炎患者。证据同样也支持:对于胆源性胰腺炎患者住院期间即完成胆囊切除手术,对于酒精性胰腺炎患者进行简单的饮酒干预。证据还表明:对于预测有可能发展为重症急性胰腺炎的患者,不推荐预防性使用抗生素;对于不伴有胆管炎的急性胰腺炎患者,不推荐常规行ERCP治疗。


与本指南伴随发表的技术评论中,强调了目前关于急性胰腺炎初期处理尚存在的一些知识缺陷,有待RCT补充。我们需要更多的证据来决定治疗胰腺炎怎样才是最优化的液体治疗方法,来更好地量化目标导向治疗和其他方法的优缺点。现有证据并不支持乳酸林格氏液在重要结果,如:器官衰竭、胰腺坏死、或病死率上,优于普通生理盐水。就这一点,将来的RCT将会提供有用的指导。虽然对急性胰腺炎患者进行风险等级评估,对选择合适的治疗方案来说非常重要,但在评价我们使用的任何一种严重程度预测工具的实际临床影响方面,我们仍缺乏高质量的证据。我们需要高质量、多中心的随机对照试验来判断对于重症及坏死性胰腺炎患者预防性使用抗生素是否有效。对于重症胆源性胰腺炎持续存在胆道梗阻的患者何时进行ERCP干预也需进一步研究。此外,戒除烟草及酒精的干预措施,对治疗终点如:反复发作的胰腺炎、发展为慢性胰腺炎和胰腺癌、生活质量、医疗服务的利用、和病死率等方面的影响的研究,也有待开展。


‍‍译:周鑫‍

审校:杨桂元 钱祝银

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